Curcuma

La Curcuma Longa è una pianta erbacea appartenente alla famiglia delle Zingiberacee.

Negli ultimi anni è stata oggetto di numerosi studi, grazie alle molteplici attività biologiche dei suoi componenti, i curcuminoidi, che comprendono: Curcumina, Demetossicurcumina, Bisdimetossicurcumina e Ciclocurcumina.

Tra questi la Curcumina (diferuloilmetano) è quello su cui si è posta maggiore attenzione per le sue proprietà, utili come trattamento naturale per numerose malattie.

Oltre 3000 studi hanno evidenziato le proprietà della Curcumina, dotata di attività antiossidante, antibatterica, antifungina, antivirale, anti-infiammatoria, antiproliferativa, proapoptotica, antisclerotica, ed in grado di esercitare effetti benefici contro patologie neurodegenerative, artrite, allergie, infiammazione intestinale, nefrotossicità, AIDS, psoriasi, diabete, sclerosi multipla, patologie cardiovascolari, e fibrosi polmonare.

Questi effetti, uniti all’efficacia e alla sicurezza d’uso per l’uomo, hanno suscitato notevole interesse verso la Curcumina, come potenziale agente terapeutico per la prevenzione ed il trattamento di diverse patologie.

I vari studi hanno evidenziato come gli effetti pleiotropici della Curcumina siano legati alla sua capacità di interazione e regolazione di bersagli molecolari multipli, che includono fattori di trascrizione, fattori di crescita, chinasi, citochine proinfiammatorie, molecole di adesione, proteine correlate all’apoptosi, etc…

Sebbene la Curcumina sia ben tollerata, diversi studi in vivo hanno evidenziato come la sua biodisponibilità sistemica dopo somministrazione orale sia scarsa, a causa della degradazione che subisce nel tratto gastro-intestinale. Per la sua natura idrofobica, infatti, la Curcumina subisce estesi processi di metabolizzazione intestinale ed epatica, che ne riducono la concentrazione in circolo.   Per ovviare a questo problema sono stati tentati vari approcci, tra cui l’uso di adiuvanti come la piperina, che bloccando i processi di degradazione epatica possono aumentare la biodisponibilità di questa sostanza.

Per diversi secoli la Curcuma è stata usata in diverse culture, in maniera empirica, come rimedio naturale per numerose malattie, gli studi effettuati negli ultimi anni hanno fatto emergere come questa sostanza possa avere tra i vari effetti, anche effetti di tipo anti-tumorale.

Le sostanze con un’azione chemiopreventiva sono classificate in diversi sottogruppi, a seconda delle caratteristiche si riconoscono sostanze ad azione antiproliferativa, antiossidanti ed agenti che bloccano i carcinogeni.

La Curcumina rientra in tutti i sottogruppi, grazie ai suoi molteplici meccanismi d’azione, che la rendono utile in diversi tipi di tumori.

Questa sostanza interagisce direttamente con più di 30 proteine differenti e ciò la rende in grado di regolare contemporaneamente più meccanismi, riducendo i segnali di sopravvivenza, promuovendo la morte cellulare programmata e modulando processi infiammatori ed ossidativi.

I segnali di sopravvivenza nelle cellule tumorali sono sovraregolati per supportare proliferazione e sopravvivenza nonostante i trattamenti antitumorali, spesso i responsabili sono fattori nucleari come STAT-3, β-catenin, Egr-1, HIF-1, Notch-1 e NF-κB.

Quest’ultimo rappresenta una famiglia di fattori di trascrizione che gioca un ruolo fondamentale sia nella sopravvivenza cellulare, che in processi infiammatori ed immunitari.

L’attività di NF-κB è disregolata in diverse patologie, soprattutto tumorali ed infiammatorie. Nelle cellule non stimolate, questo fattore è localizzato nel citoplasma, legato ad una proteina inibitoria IκB. Svariati stimoli patogenici, inclusi prodotti batterici, carcinogeni, citochine, radiazioni, ischemia/riperfusione, e processi ossidativi, possono attivarlo con pathway di segnale

differenti. Il risultato è sempre lo stesso, NF- κB trasloca nel nucleo, dove può indurre l’espressione di oltre 200 geni, coinvolti in processi quali proliferazione, invasione, metastasi, chemioresistenza, ed infiammazione.

La Curcumina sopprime la degradazione di I-κB e quindi previene la traslocazione nel nucleo di NF-κB, in questo modo ne previene l’attivazione e contemporaneamente sopprime l’espressione di svariati geni tra cui Bcl-2, Bcl-xL, ciclina D1, interleuchina (IL)-6, ciclossigenasi 2 (COX-2) e la metallopeptidasi della matrice (MMP)-9, arrestando il ciclo cellulare, inibendo la proliferazione ed inducendo apoptosi.

L’espressione costitutivamente attiva di NF- κB è stata riscontrata in tumori umani a mammella, tratto gastrointestinale, tumori ginecologici, ematologici, melanoma e carcinoma a cellule squamose di testa e collo.

In quest’ultimo tipo in particolare, la Curcumina sembra avere un effetto inibitorio significativo sulla crescita delle cellule tumorali, proprio riducendo l’attività di NF-κB.

L’azione su NF-κB della Curcumina contribuisce anche ad aumentare la chemiosensibilità di cellule di adenocarcinoma esofageo trattate con 5-fluorouracile e cisplatino, e di cellule del tumore alla mammella trattate con paclitaxel, mentre riduce la radioresistenza di cellule tumorali del colon quando trattate con radioterapia.

Tra le altre proteine su cui la Curcumina agisce c’è p53, che è regolato positivamente, in modo da attivare proteine proapoptotiche (Bax, Bim, Bak) e ridurre fattori antiapoptotici (Bcl-2 e Bcl-xl), in questo modo si perde il bilancio tra fattori proapoptotici ed antiapoptotici e la cellula va incontro a morte cellulare.

Sono diversi i fattori trofici, inclusi fattori di crescita e citochine, che possono rappresentare segnali utili alla proliferazione delle cellule tumorali, la Curcumina agisce anche a questo livello.

Sono stati approfonditi in maniera particolare soprattutto i processi di angiogenesi, che a livello fisiologico comportano la generazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti.

Nei tumori, l’angiogenesi è considerata una fase critica sia per lo sviluppo della massa tumorale che per lo sviluppo di metastasi.

La Curcumina inibisce direttamente l’angiogenesi downregolando l’espressione di fattori pro- angiogenici come il vascular endothelial growth factor (VEGF), il fibroblast growth factor (FGF), e l’epidermal growth factor (EGF); inoltre blocca il segnale della chinasi che fosforila il recettore dell’EGF, inibendo la proliferazione e la sopravvivenza di cellule di adenocarcinoma polmonare e pancreatico.

Il meccanismo è complesso, infatti nelle cellule in cui la Curcumina esercita un’inibizione contemporanea dell’EGFR e del VEGF si ha un’inibizione della proliferazione cellulare, mentre nelle cellule in cui si verifica anche un’inibizione trascrizionale del basic fibroblast growth factor (b-FGF), l’effetto è di tipo antiangiogenico.

Questo effetto sembra essere particolarmente rilevante in cellule tumorali della mammella negative per il recettore degli estrogeni.

Oltre all’attività antitumorale in parte descritta, la Curcumina è caratterizzata anche da una potente attività anti-infiammatoria che si esercita a vari livelli.

Numerosi eventi possono comportare un’eccessiva sintesi di citochine pro-infiammatorie, come il tumor necrosis factor (TNF)-α, Interleuchina (IL)-1β e IL-6, che possono dare origine ad eventi di infiammazione locale o sistemica, causando gravi squilibri patofisiologici o insufficienza d’organo. L’espressione delle citochine normalmente è strettamente controllata, soprattutto attraverso la trascrizione genica, uno dei fattori coinvolti in questi processi è NF-κB, bersaglio della Curcumina, che riesce a modulare la produzione delle citochine infiammatorie anche attraverso altri  meccanismi, particolarmente rilevante è l’azione sull TNF-α.

Questo fattore gioca un ruolo importarnte sia nella regolazione delle cellule del sistema immune che nello sviluppo di un’infiammazione sistemica.

La disregolazione del TNF-α è stata implicata in diverse patologie su base infiammatoria, come l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la sclerosi multipla, la psoriasi, in patologie cardiovascolari, patologie polmonari, neurologiche, autoimmuni ed addirittura anche nella generazione dei tumori. La capacità della Curcumina di inibire la produzione di questo fattore è stata dimostrata sia in vitro che in vivo.

Oltre al TNF- α, la Curcumina modula anche diversi altri enzimi strettamente associati ad infiammazione e cancro, tra questi vi sono gli enzimi ciclossigenasi (COX) -2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), 5-lipossigenasi (LOX), e fosfolipasi A2 (PL-A2).

La COX-2, la forma inducibile della COX, può essere indotta selettivamente da stimoli mitogenici ed infiammatori, che favoriscono la sintesi di prostaglandine nei tessuti infiammati ed in quelli neoplastici.

In particolare, si è dimostrato che COX-2 è overespressa in cellule di tumori del colon, del fegato, del pancreas, della mammella, del polmone, della cute, dello stomaco e di testa e collo.

Studi in vivo hanno dimostrato come l’inibizione farmacologica di questa molecola prevenga lo sviluppo di tumori.

La Curcumina downregola questa sostanza sia in vitro che in vivo, ed in particolare si è dimostrato come possa ridurre l’overespressione di COX-2 e VEGF in modelli animali di carcinoma, con conseguente inibizione dell’angiogenesi tumorale.

Tra gli studi condotti per verificare le relazioni tra gli enzimi proinfiammatori COX-2 e LOX e lo sviluppo di tumori, particolarmente interessanti sono quelli sul tumore del colon-retto, in cui si è dimostrato che lo sviluppo delle lesioni premaligne è strettamente correlato ad un aumento dei livelli di COX-2, significativamente ridotti dal trattamento con Curcumina.

A livello del sistema immune, la Curcumina non esercita solo un’azione antinfiammatoria, ma anche un’azione immunomodulante, infatti riesce a prevenire la perdita di Linfociti T, favorendone l’espansione, che è solitamente inibita dalle cellule tumorali che per proteggersi producono   citochine immunosoppressive (TGF-B e IL-10).

Le innumerevoli funzioni della Curcumina sono tutte strettamente correlate anche alla sua natura di potente antiossidante, capace di agire come scavenger dei radicali liberi, riducendo la perossidazione dei lipidi e l’attivazione di enzimi come superossido-dismutasi, catalasi e GSH perossidasi.

Questi effetti sono critici per il potenziale chemiopreventivo della Curcumina, che può agire anche come scavenger di varie specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte dai macrofagi, sia in vitro che in vivo.

L’iNOS, che si trova proprio in queste cellule, genera grosse quantità di ossido di azoto per la difesa contro i patogeni, questo enzima è indotto in un ambiente ossidativo, e può causare la produzione di sostanze altamente tossiche per le cellule.

Riducendo l’iNOS macrofagica, la Curcumina riduce anche le specie reattive dell’ossigeno generate in risposta allo stress ossidativo.

Questo effetto sembra particolarmente importante nelle cellule della microglia, gli equivalenti dei macrofagi nel cervello, dove la riduzione della produzione di ossido nitrico protegge le cellule neurali dallo stress ossidativo. La Curcumina quindi risulta utile soprattutto per ridurre la neuroinfiammazione associata a condizioni neurodegenerative come la malattia di Alzheimer. Diversi studi su questa patologia hanno evidenziato come l’incidenza sia ridotta in pazienti che fanno uso di sostanze antinfiammatorie, avvalorando l’ipotesi infiammatoria dei processi neurodegenerativi, secondo cui c’è uno stretto legame tra danno neuronale e processi infiammatori, mediati da una progressiva attivazione di astrociti e cellule della microglia con overproduzione di agenti proinfiammatori.

In modelli animali di disordini neurodegenerativi, si è dimostrato come la Curcumina previene la morte dei neuroni, ma ancora si ignorano possibili effetti sulla neuroplasticità.

La Curcumina mostra un duplice effetto sui progenitori dei neuroni in coltura, infatti a basse concentrazioni ne stimola la proliferazione, mentre a concentrazioni più elevate risulta tossica. Studi effettuati su modelli animali hanno evidenziato proprio questo effetto di neurogenesi, dovuto ad un’attività biologica che migliora neuroplasticità e riparo cellulare.

Studi recenti hanno evidenziato anche come la Curcumina possa prevenire il danno dovuto alla beta-amiloide, infatti è in grado di attenuare le disfunzioni sinaptiche, inducendo lo sviluppo di neuroni più robusti e con sinapsi più efficienti.

Questi risultati estendono l’azione neuroprotettiva della Curcumina anche alle sinapsi, candidando questa sostanza come possibile trattamento per la patologia di Alzheimer.

Negli anni ci si è concentrati sulle funzioni della Curcumina, ma è importante anche correlare l’uso quotidiano della Curcuma nella dieta con la riduzione del rischio di cancro o di patologie infiammatorie.

Anche se nella maggior parte degli studi clinici è stata utilizzata Curcumina purifica, in un limitato numero di studi di è usato come agente dello studio la Curcuma nella sua interezza.

In uno di questi studi si è dimostrato come la somministrazione a fumatori di una dose di 1,5 grammi al giorno di Curcuma possa  ridurre in maniera significativa la quantità di mutageni escreti con le urine.

Un’analisi delle polveri di Curcuma vendute negli Stati Uniti ha evidenziato le effettive percentuali di Curcumina presente, mettendo in evidenza come il consumo di diversi grammi di Curcuma al giorno, possa comportare l’assunzione di una dose sufficientemente elevata di Curcumina.

La cosa però è poco realistica per la maggior parte delle persone, che potrebbero comunque garantirsi una quota giornaliera adeguata facendo ricorso all’uso di integratori.

 

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